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細胞激素風暴—過度免疫之殤 熱門指數 : 152
作者: Zhao Zhong Chong
中文名稱: 細胞激素風暴—過度免疫之殤   | 第二版 | 第一版 |
關鍵字: 細胞激素釋放綜合症,巨噬細胞激活釋放綜合症,SARS-COV-2

    人體免疫系統是人類對抗疾病的重要機制。細胞激素或細胞素(cytokine)是免疫系統對抗病原體如細菌和病毒的重要法寶,但免疫細胞的過度反應,釋放過多的的炎症細胞激素,引發「細胞激素風暴」或「細胞因子風暴」(cytokine storm),導致人體損害,甚至致命。在新冠病毒(SARS-COV-2)疫情爆發期間,很多感染病人在病情好轉後,卻突然惡化而失去生命。其中,感染引發的細胞激素風暴就是罪魁禍首之一。那麼什麼是細胞激素風暴呢?
    細胞激素風暴又稱細胞激素釋放綜合症(cytokine releasing syndrome)、巨噬細胞激活綜合症(macrophage activation syndrome)。當病毒或細菌侵入人體,免疫系統得到信號後,免疫細胞,如淋巴細胞、巨噬細胞、和自然殺手細胞等被激活,釋放大量細胞激素,誘導炎症反應,殺死病原體。但有些感染發生後,免疫系統反應太強,導致免疫細胞過度活化,細胞炎性因子快速而大量釋放,導致細胞激素風暴的發生。細胞激素不但對侵入的病原體如細菌和病毒進行攻擊,而且對自身組織細胞也產生傷害,引發全身性炎症反應、循環障礙、急性呼吸窘迫綜合症、多器官衰竭等。
    引起細胞激素風暴的細胞激素主要包括白細胞介素(interleukin, IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、趨化因子(chemokines)等。IL和TNF-α主要指炎性因子,而趨化因子可以吸引免疫細胞在感染部位聚集。細胞激素是小分子信號蛋白,通過作用於細胞上的相應受體,向免疫細胞傳遞信息,促進炎症反應,也可動員免疫細胞或吸引細胞激素到病原體侵入部位聚集。
    細胞激素如何引起器官功能衰竭的呢?大量細胞激素釋放後,會進入血液循環,血液中細胞激素濃度升高,可以作爲判斷細胞激素風暴的指標。這些細胞激素可引起血管內炎症,血管壁的通透性增加,一些血液中的蛋白等成分伴隨細胞激素可以進入到組織中,引發組織炎症,嚴重時導致所涉及的器官衰竭,如嚴重肺炎和肺功能衰竭。同時,血管內炎症可以破壞血管,尤其是血管最內層的內皮細胞損傷後,暴露膠原等組織,激活血小板和血液中的凝血機制,容易形成血栓,後者隨血流到達某一器官而停留在動脈血管,堵塞重要臟器如腦和心臟血流供應,可引發腦卒中和心肌梗死等。還可由於凝血因子和血小板的大量消耗,破壞正常的凝血機制,誘發感染性休克。
    細胞激素風暴不但發生在新冠病毒感染後,也可H1N1流感、SARS病毒等感染後;而且非感染狀態下,如癌症和自身免疫性疾病在接受免疫治療時也可發生。如2006年,在英國倫敦的諾斯威克公園醫院(Northwick Park Hospital)進行的臨床試驗,旨在用單克隆抗體TGN1412治療白血病,但在第一期臨床試驗中,6位健康志願者用藥後就是因細胞激素風暴引起的多器官功能衰竭被緊急送進重症監護室。
    但同樣是病毒感染,爲何只有少數人體內發生細胞激素風暴呢?能否產生細胞激素風暴的個體差別可能與基因突變有關。重症H1N1流感病人往往伴有 噬血淋巴組織細胞增生綜合症(hemophagocytic lymphohistiocytosis),導致病人感染後強烈的免疫反應,引起巨噬細胞激活綜合症。通過對病人的基因組分析,發現巨噬細胞綜合症可能與溶酶體運輸調節基因(lysosomal trafficking regulator gene,LYST)和穿孔蛋白(perforin, PRF1)基因突變有關。免疫細胞產生穿孔蛋白,在被攻擊的細胞上打孔,從而摧毀這些被感染的細胞。當PRF1基因發生突變後,穿孔功能喪失,免疫細胞就不停努力去摧毀被感染細胞,由此也釋放更多的細胞激素。而LYST基因突變可削弱穿孔蛋白活性,產生與PRF1基因突變相似的結果。新冠病毒感染後,細胞激素風暴的機理是否與此相似,還需進一步研究。
    要阻止病毒感染後細胞激素風暴的發生,需要減弱免疫反應,或阻斷細胞激素的作用。目前缺乏臨床試驗的佐證,尚無確切療效的藥物。但要抑制免疫反應,我們首先想到糖皮質激素,如氫化可的松(hydrocortisone)或地塞米松(dexamethasone)通過激活ACE2、並降低IL-6濃度,改善重型及危重型COVID-19。但抑制免疫會減弱對抗病毒或其它病原體感染的能力。因此,對新冠病毒感染的重症患者,是否使用激素,目前還存在爭議,是否利大於弊,還有待證實。
    有些針對細胞激素特異性的藥物可能被看好。阿那白滯素(anakinra)是IL-1受體拮抗劑,美國食品藥品監督管理局已批准用于治療風濕性關節炎和兒童多系統炎症性疾病。義大利的一項臨床試驗顯示, COVID-19重症病人死亡率為28%-78%,使用阿那白滯素治療可改善72% 患者的呼吸道功能,並降低細胞激素濃度,病人存活率達到90%。但此試驗病例數太少,阿那白滯素的療效還需要更多臨床試驗進一步確認。
    另一特異性細胞激素拮抗劑是託株單抗(tocilizumab),是IL-6受體拮抗劑,通過阻斷IL-6與其受體結合,抑制IL-6作用,從而減弱病理性炎症反應。大陸用託珠單抗治療重症新冠肺炎取得了一定效果,而且將該藥寫進了國家衛健委發佈的「新型冠狀病毒肺炎診療方案」中。更大規模的託株單抗治療重症新冠肺炎臨床試驗,如德國和瑞士的羅氏公司的隨即、雙盲試驗正在進行中。
    另外,α-腎上腺素受體拮抗劑可能也有一定治療價值。兒茶酚胺類物質(catecholamine)可通過激活α-受體,促進細胞激素的釋放,因此,α-受體拮抗劑可能有助於預防細胞激素風暴的發生。約翰霍普金斯大學醫學院擬用α1-受體拮抗劑哌拉唑辛(prazosin)治療COVID-19患者。哌拉唑辛是用來治療高血壓和前列腺肥大的常用藥物。此試驗將在病人感染後6天內接受治療,且逐漸增加劑量。然後評估接受該治療的患者進入重症監護的比率或呼吸機使用率,是否比接受標準治療的患者更低。
    無論這些藥物治療細胞激素風暴成功與否,不過都是被動的應對方法,在使用方法上也存在疑問,而且細胞激素風暴中升高的細胞激素種類和個體差異也很大,這樣使得特異性細胞激素拮抗劑的效果受到影響。要取得更好效果,需要考慮個體化治療,增加了難度。對傳染病,如COVID-19的控制關鍵還在預防,疫苗才是解決問題的最優途徑。
    參考文獻
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人類生存一直受到來自自然界風暴和疾病的威脅,有時人體自身的防禦系統也會失去控制,產生危害自身的風暴。
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